Receptor programowanej śmierci 1
Receptor programowanej śmierci 1 (ang. programmed death receptor 1, PD-1) – receptor białkowy ulegający ekspresji w limfocytach T, limfocytach B i monocytach/makrofagach. Jego związanie z ligandami PD-L1 i PD-L2 (inaczej odpowiednio CD274 i CD273) hamuje aktywację układu odpornościowego[1].
Cząsteczka zaliczana do onkogenów[2].
W wykazie kompleksów różnicowania receptor PD-1 figuruje jako CD279[3].
Charakterystyka ogólna
edytujReceptor PD-1 jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen PDCD1, którego locus to 2q37.3[4]. Składa się z 288 aminokwasów[5].
Działanie
edytujWewnątrzkomórkowo za efekt wywołany przez PD-1 odpowiadają głównie fosfatazy z rodziny SHP[6]. Uczestniczą w niej jednak także wewnątrzkomórkowa kinaza ZAP-70, czy kinaza białkowa B – AKT[1]. W efekcie kaskady reakcji dochodzi do inaktywacji białka CD28, biorącego udział w symulacji międzykomórkowej, a w mniejszym stopniu inaktywowany jest także receptor TCR[7].
Komórki dendrytyczne są w stanie poprzez kompleks PD-L1/PD-1 indukować rozwój limfocytów T w stronę limfocytów T regulatorowych, zwiększać tolerancję limfocytów T na obce antygeny, lub prowadzić do apoptozy tych komórek[8]. Analogiczne działanie wykazuje homolog receptora – PD-1H[9].
Ekspresja receptora wzrasta wraz z aktywowaniem limfocytów T, limfocytów B i monocytów[6]. Cechuje także wejście komórki w stan wyczerpania (ang. exhaustion)[10].
Oddziałuje silniej na komórki niż CTLA-4[6].
Uczestniczy także w tolerancji płodowej, gdzie ekspresja PD-L1 w komórkach trofoblastu hamuje limfocyty organizmu matki[11].
Układ PD-1/PD-L1 odgrywa rolę w dojrzewaniu limfocytów w grasicy oraz w selekcji limfocytów w miejscach uprzywilejowania immunologicznego (np. doczesna i siatkówka oka)[12].
Szlak PD-1/PD-L1 jest głównym mechanizmem balansującym tolerancję immunologiczną limfocytów[1].
Ekspresja receptora PD-1 rośnie pod wpływem interleukin IL-3 i IL-10[5][13].
Aspekty kliniczne
edytujChoroby nowotworowe
edytujCząsteczka PD-1, podobnie jak CTLA-4, jest odpowiedzialna za hamowanie odpowiedzi przeciwnowotworowej[6]. Komórki nowotworowe wydzielają bowiem cytokiny, tj. TGF-β i przede wszystkim IL-10, które na limfocytach zwiększają ekspresję receptora PD-1, co zwiększa ich podatność na supresję, czy nawet apoptozę[14]. W związku z tym uznaje się, że szlak PD-1/PD-L1 jest mechanizmem ucieczki komórek nowotworowych spod nadzoru immunologicznego[1].
Szlak PD-1/PD-L1 odgrywa kluczową rolę w terapii raka wątrobowokomórkowego przy użyciu Mi-RNA-374b[2].
Badania sugerują rolę receptora PD-1 w etiopatogenezie gruczolakoraka płuc[15].
Sugeruje się możliwe używanie inhibitorów szlaku PD-1/PD-L1 jako markerów diagnostycznych we wczesnej diagnozie raka piersi[16].
Choroby autoimmunologiczne
edytujNa modelu mysim dowiedziono, że nadekspresja receptora PD-1 na komórkach dendrytycznych i limfocytach B, osłabia postępy autoimmunologicznego zapalenia mózgu[17].
Potwierdzona jest także wyższa ekspresja PD-1 w limfocytach T regulatorowych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym[18].
Choroby zakaźne
edytujEkspresja receptora PD-1 rośnie w zakażeniach bakteriami mycobacterium avium complex, co wynika z obniżonej sekrecji interleukiny IL-17[19].
W związku z wyczerpaniem limfocytów T w chorobach wirusowych, rośnie wtedy ekspresja PD-1. Udowodniony został jednak spadek ekspresji PD-1 po zastosowaniu terapii rytuksymabem u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby typu C[20]. Z podobnych przyczyn zachodzi także podniesiona ekspresja PD-1 na limfocytach T w wirusowym zapaleniu wątroby typu B.
Szlak PD-1/PD-L1 hamuje postępy kryptokokozy, ograniczając supresorowy wpływ limfocytów Th2 na mikroglej i makrofagi[21].
Przeciwciała monoklonalne
edytujW leczeniu przeciwciałami monoklonalnymi stosuje się następujące preparaty oddziałujące na układ PD-1/PD-L1[8][22]:
- niwolumab (anty-PD-1) stosowany do leczenia czerniaków, raków płuc, nerki czy chłoniaku Hodgkina;
- atezolizumab (anty-PD-L1) stosowany do leczenia raka pęcherza moczowego;
- pembrolizumab (anty-PD-1) stosowany do leczenia czerniaka i nowotworów płuc.
Przypisy
edytuj- ↑ a b c d Znaczenie receptora programowanej śmierci 1 oraz jego ligandów w układzie immunologicznym oraz nowotworach, „Acta Haematologica Polonica”, 43 (2), 2012, s. 132–145, DOI: 10.1016/S0001-5814(12)32008-2, ISSN 0001-5814 (pol.).
- ↑ a b Fen Huang i inni, MicroRNA-374b inhibits liver cancer progression via down regulating programmed cell death-1 expression on cytokine-induced killer cells, „Oncology Letters”, 15 (4), 2018, s. 4797–4804, DOI: 10.3892/ol.2018.7951, ISSN 1792-1074, PMID: 29552119, PMCID: PMC5840577.
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. XXXII.
- ↑ T. Shinohara i inni, Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1), „Genomics”, 23 (3), 1994, s. 704–706, DOI: 10.1006/geno.1994.1562, ISSN 0888-7543, PMID: 7851902 [dostęp 2018-04-19].
- ↑ a b Y. Ishida i inni, Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death, „The EMBO journal”, 11 (11), 1992, s. 3887–3895, ISSN 0261-4189, PMID: 1396582, PMCID: PMC556898 [dostęp 2018-04-19].
- ↑ a b c d Gołąb i in. 2017 ↓, s. 94.
- ↑ Enfu Hui i inni, T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition, „Science”, 355 (6332), 2017, s. 1428–1433, DOI: 10.1126/science.aaf1292, ISSN 0036-8075, PMID: 28280247 (ang.).
- ↑ a b Gołąb i in. 2017 ↓, s. 71.
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. 73.
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. 95.
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. 274.
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. 370.
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. 371.
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. 460.
- ↑ Pierre Serra i inni, Programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) expression is associated with RAS/TP53 mutations in lung adenocarcinoma, „Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands)”, 118, 2018, s. 62–68, DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.02.005, ISSN 1872-8332, PMID: 29572005 [dostęp 2018-04-19].
- ↑ Audrey Monneur, Anthony Gonçalves, François Bertucci, [PD-L1 expression and PD-1/PD-L1 inhibitors in breast cancer], „Bulletin Du Cancer”, 105 (3), 2018, s. 263–274, DOI: 10.1016/j.bulcan.2017.11.012, ISSN 1769-6917, PMID: 29455872 [dostęp 2018-04-19].
- ↑ Peter T. Sage i inni, Dendritic Cell PD-L1 Limits Autoimmunity and Follicular T Cell Differentiation and Function, „The Journal of Immunology”, 200 (8), 2018, s. 2592–2602, DOI: 10.4049/jimmunol.1701231, ISSN 0022-1767, PMID: 29531164 (ang.).
- ↑ Manolo Sambucci i inni, FoxP3 isoforms and PD-1 expression by T regulatory cells in multiple sclerosis, „Scientific Reports”, 8 (1), 2018, DOI: 10.1038/s41598-018-21861-5, ISSN 2045-2322 (ang.).
- ↑ Interleukin 23/interleukin 17 axis activated by Mycobacterium avium complex (MAC) is attenuated in patients with MAC-lung disease, „Tuberculosis”, 110, 2018, s. 7–14, DOI: 10.1016/j.tube.2018.03.001, ISSN 1472-9792 (ang.).
- ↑ Poonam Mathur i inni, Recovery of hepatitis C specific T-cell responses after rituximab therapy in hepatitis C mixed cryoglobulinemic vasculitis, „Journal of Medical Virology”, 90 (5), 2018, s. 936–941, DOI: 10.1002/jmv.25002, ISSN 1096-9071, PMID: 29236302, PMCID: PMC5849501 [dostęp 2018-04-19].
- ↑ Yuan-Mei Che i inni, In vitro and in vivo effect of PD-1/PD-L1 blockade on microglia/macrophage activation and T cell subset balance in cryptococcal meningitis, „Journal of Cellular Biochemistry”, 119 (4), 2018, s. 3044–3057, DOI: 10.1002/jcb.26432, ISSN 1097-4644, PMID: 29058791 [dostęp 2018-04-19].
- ↑ Gołąb i in. 2017 ↓, s. 463.
Bibliografia
edytuj- Jakub Gołąb i in.: Immunologia. Nowe wydanie. Warszawa: PWN, 2017. ISBN 978-83-01-19450-5. (pol.).
