Ofatumumab
Ofatumumab (INN: Ofatumumab, HuMax-CD20, Arzerra, ATC L01X C010) — lek biologiczny używany do leczenia pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną oraz stwardnienieniem rozsianym.
| Identyfikacja | |
| Inne nazwy i oznaczenia |
HuMax-CD20, Arzerra |
|---|---|
| numer CAS | |
| Klasyfikacja medyczna | |
| ATC | |
| Uwagi terapeutyczne | |
| Drogi podawania |
wlew dożylny |
Ofatumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w rekombinowanej mysiej linii komórkowej (NS0)[1].
Lek został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków (EMA) dokona każdego roku przeglądu nowych informacji o produkcie i, w razie konieczności, nastąpi aktualizacja Charakterystyki Produktu Leczniczego[2].
Wskazania
edytujWskazany jest w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) oporną na leczenie fludarabiną i alemtuzumabem[3][4]. Pozytywne wyniki przynoszą badania nad skutecznością leku w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego[5].
Mechanizm działania
edytujOfatumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG1), które wiąże się specyficznie z określonym epitopem, obejmującym zarówno małą jak i dużą pętlę zewnątrzkomórkową antygenu CD20[6]. Antygen CD20 jest przezbłonową fosfoproteiną występującą na powierzchni komórek linii limfocytów B, od komórek pre-B do stadium dojrzałych limfocytów B, oraz na powierzchni komórek guzów wywodzących się z komórek B. Do guzów wywodzących się z komórek B należą przewlekła białaczka limfocytowa (w przypadku której obserwuje się mniejszą ekspresję CD20) oraz chłoniaki nieziarnicze (z dużą ekspresją CD20 występującą w przypadku > 90% guzów). Antygen CD20 nie jest uwalniany z powierzchni komórki ani przemieszczany do wnętrza komórki po związaniu z przeciwciałem[7]. Wiązanie ofatumumabu z epitopem w bliższej w stosunku do błony komórkowej części antygenu CD20 indukuje rekrutację i aktywację układu dopełniacza na powierzchni komórki, co prowadzi do cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza i w rezultacie do lizy komórek guza. Wykazano, że ofatumumab indukuje znaczną lizę komórek z dużą ekspresją cząsteczek hamujących układ dopełniacza[8]. Wykazano również, że ofatumumab indukuje lizę komórek zarówno w przypadku komórek o małej jak i dużej ekspresji CD20 oraz komórek opornych na rytuksymab[9]. Ponadto wiązanie ofatumumabu umożliwia rekrutację naturalnych komórek cytotoksycznych (komórek NK) i tym samym indukcję śmierci komórki poprzez mechanizm cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał[10].
Właściwości farmakokinetyczne
edytujWchłanianie
edytujMaksymalne stężenia ofatumumabu w surowicy obserwowano zazwyczaj podczas wlewu lub krótko po jego zakończeniu.
Dystrybucja
edytujOfatumumab ma małą objętość dystrybucji. Średnie wartości Vss stwierdzone w różnych badaniach, po zastosowaniu różnych dawek i różnej liczby wlewów, wynosiły od 1,7 do 5,1l.
Biotransformacja
edytujOfatumumab jest białkiem, w przypadku którego można spodziewać się metabolizmu polegającego na rozpadzie do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów pod wpływem wszechobecnych enzymów proteolitycznych. Nie przeprowadzono klasycznych badań biotransformacji[11].
Eliminacja
edytujOfatumumab jest eliminowany na dwa sposoby: poprzez mechanizm niezależny od miejsca docelowego, podobnie do innych cząsteczek IgG, oraz mechanizm, w którym pośredniczy miejsce docelowe, wynikający z wiązania z komórkami B. Po pierwszym wlewie ofatumumabu następuje szybkie i ciągłe zmniejszenie liczby komórek B CD20+. W jego wyniku w organizmie pozostaje ograniczona liczba komórek CD20+, z którymi podczas kolejnych wlewów mogłyby wiązać się przeciwciała. W wyniku tego po kolejnych infuzjach wartości klirensu ofatumumabu były mniejsze, a wartości t½ znacznie większe niż po pierwszej infuzji. Podczas kolejnych cotygodniowych infuzji, wartości AUC i Cmax ofatumumabu zwiększyły się bardziej niż można się było spodziewać na podstawie danych z pierwszego wlewu[12].
Bezpieczeństwo stosowania
edytujBezpieczeństwo stosowania ofatumumabu u pacjentów z nawrotem przewlekłej białaczki limfocytowej lub chorobą oporną na leczenie zostało poddane ocenie w dwóch badaniach otwartych. Do badania Hx-CD20-406[13][14], włączono 154 pacjentów, którym podano początkową dawkę 300 mg, a następnie 7 wlewów w dawce 2000 mg w odstępach tygodniowych. Po 5 tygodniach przerwy pacjentom podano 4 wlewy po 2000 mg w odstępach miesięcznych. Drugie badanie (Hx-CD20-402)[15] było badaniem mającym na celu ustalenie optymalnej dawki produktu. Pacjentom podzielonym na 3 kohorty (3 pacjentów, 3 pacjentów, 27 pacjentów) podano dawkę początkową 100 mg, 300 mg lub 500 mg, a następnie, tydzień później, 3 kolejne wlewy w odstępach tygodniowych, zawierające odpowiednio 500 mg, 1000 mg lub 2000 mg ofatumumabu. Opisane działania niepożądane pochodzą z ostatecznych danych z badania mającego na celu ustalenie optymalnej dawki produktu oraz z planowanej analizy wykonanej w trakcie badania Hx-CD20-406[16][17].
Częste i bardzo częste działania niepożądane
edytuj
|
|
|
Przypisy
edytuj- ↑ AM. Tsimberidou. Ofatumumab in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.. „Drugs Today (Barc)”. 46 (7), s. 451-61, Jul 2010. DOI: 10.1358/dot.2010.46.7.1497416. PMID: 20683500.
- ↑ EMA: Public summary of opinion on orphan designation ofatumumab for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. 11 June 2010. [dostęp 2010-10-22]. (ang.).
- ↑ SJ. Lemery, J. Zhang, MD. Rothmann, J. Yang i inni. U.S. Food and Drug Administration approval: ofatumumab for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia refractory to fludarabine and alemtuzumab.. „Clin Cancer Res”. 16 (17), s. 4331-8, Sep 2010. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0570. PMID: 20601446.
- ↑ A. Osterborg. Advances in LLM. Ofatumumab: a new agent for chronic lymphocytic leukemia.. „Clin Adv Hematol Oncol”. 8 (1), s. 28-30, Jan 2010. PMID: 20351679.
- ↑ Nadzieja dla chorych na stwardnienie rozsiane. Novartis ze zgodą FDA i EMA dla ofatumumabu - Artykuły - Biotechnologia.pl [online], biotechnologia.pl [dostęp 2020-11-20] (pol.).
- ↑ BA. Christian, TS. Lin. Antibody therapy for chronic lymphocytic leukemia.. „Semin Hematol”. 45 (2), s. 95-103, Apr 2008. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2008.02.001. PMID: 18381104.
- ↑ BD. Cheson. Ofatumumab, a novel anti-CD20 monoclonal antibody for the treatment of B-cell malignancies.. „J Clin Oncol”. 28 (21), s. 3525-30, Jul 2010. DOI: 10.1200/JCO.2010.27.9836. PMID: 20458041.
- ↑ J. Du, H. Yang, Y. Guo, J. Ding. Structure of the Fab fragment of therapeutic antibody Ofatumumab provides insights into the recognition mechanism with CD20.. „Mol Immunol”. 46 (11-12), s. 2419-23, Jul 2009. DOI: 10.1016/j.molimm.2009.04.009. PMID: 19427037.
- ↑ T. van Meerten, H. Rozemuller, S. Hol, P. Moerer i inni. HuMab-7D8, a monoclonal antibody directed against the membrane-proximal small loop epitope of CD20 can effectively eliminate CD20low expressing tumor cells that resist Rituximab mediated lysis.. „Haematologica”, Sep 2010. DOI: 10.3324/haematol.2010.025783. PMID: 20851867.
- ↑ B. Zhang. Ofatumumab.. „MAbs”. 1 (4), s. 326-31, Jul 2009. PMID: 20068404.
- ↑ WK. Bleeker, ME. Munk, WJ. Mackus, JH. van den Brakel i inni. Estimation of dose requirements for sustained in vivo activity of a therapeutic human anti-CD20 antibody.. „Br J Haematol”. 140 (3), s. 303-12, Feb 2008. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06916.x. PMID: 18045353.
- ↑ B. Coiffier, N. Losic, BB. Rønn, S. Lepretre i inni. Pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic associations of ofatumumab, a human monoclonal CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1-2 study.. „Br J Haematol”. 150 (1), s. 58-71, Jul 2010. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08193.x. PMID: 20408846.
- ↑ Ofatumumab Retreatment and Maintenance Treatment in CLL Patients, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00802737 (ang.).
- ↑ HuMax-CD20 in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL) Patients Failing Fludarabine and Alemtuzumab, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00349349 (ang.).
- ↑ HuMax-CD20 in Chronic Lymphocytic Leukemia, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00093314 (ang.).
- ↑ WG. Wierda, TJ. Kipps, J. Mayer, S. Stilgenbauer i inni. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia.. „J Clin Oncol”. 28 (10), s. 1749-55, Apr 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.3187. PMID: 20194866.
- ↑ A. Hagenbeek, O. Gadeberg, P. Johnson, LM. Pedersen i inni. First clinical use of ofatumumab, a novel fully human anti-CD20 monoclonal antibody in relapsed or refractory follicular lymphoma: results of a phase 1/2 trial.. „Blood”. 111 (12), s. 5486-95, Jun 2008. DOI: 10.1182/blood-2007-10-117671. PMID: 18390837.
