Wikipedia

Talidomid

związek chemiczny
(Przekierowano z Thalidomid)

Talidomid – organiczny związek chemiczny zbudowany z reszty ftalimidowej i glutarimidowej, stosowany jako lek o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbólowym, usypiającym i hipnotycznym. Talidomid został uzyskany przez chemików z Chemie Grünenthal z Republiki Federalnej Niemiec w 1953 roku.

Talidomid
Enancjomery talidomidu
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C13H10N2O4

Masa molowa

258,23 g/mol

Wygląd

białe kryształy[1][2]

Identyfikacja
Numer CAS

50-35-1 (bez określonej stereochemii)
2614-06-4 (enancjomer R)
841-67-8 (enancjomer S)

PubChem

5426 (bez określonej stereochemii)
75792 (enancjomer R)
92142 (enancjomer S)

DrugBank

APRD01251

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

L04AX02

Stosowanie w ciąży

kategoria X

Multimedia w Wikimedia Commons

Historia

edytuj

Pierwotnie otrzymywano go jako racemat, to znaczy mieszaninę zawierającą w równych proporcjach oba enancjomery[5]. Wówczas jeszcze nie wiedziano, że jeden z enancjomerów (o konfiguracji absolutnej R) ma działanie lecznicze, a drugi (S) jest silnym teratogenem[6] działającym na DNA płodu[7][8] oraz wykazującym działanie hamujące angiogenezę (to znaczy hamujące tworzenie nowych naczyń krwionośnych w kończynach oraz rozwój już istniejących)[6].

Talidomid był sprzedawany bez recepty w latach 1957–1961 jako lek usypiający ogólnego stosowania, a w większych dawkach jako lek przeciwbólowy dla kobiet, których ciąża przebiegała z powikłaniami. Preparat został zarejestrowany w ponad 50 krajach, pod różnymi nazwami handlowymi (Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Quietoplex, Contergan, Neurosedyn, Distaval i innymi).

 
Skutek zażywania talidomidu przez kobiety w ciąży: malformacje kończyn u dziecka.
 
Sztuczne kończyny wyprodukowane w latach 60. dla dzieci poszkodowanych przez talidomid

Pod koniec roku 1960 udowodniono, że talidomid ma silne działanie teratogenne (czyli powoduje uszkodzenia płodu). Było ono szczególnie duże podczas pierwszych 50 dni ciąży[9]. Zanim wykryto ten aspekt jego działania, ofiarami tego specyfiku zostało około 15 tysięcy ludzkich płodów, z czego 12 tysięcy zostało donoszone i urodzone jako dzieci z głębokimi wadami rozwojowymi. Spośród owych 12 tysięcy dzieci około 4 tysięcy zmarło przed ukończeniem pierwszego roku życia. Większość z ocalałych osób żyje do dzisiaj, chociaż prawie wszyscy cierpią z powodu ciężkich deformacji ciała, między innymi braku kończyn (fokomelia lub amelia) i nienaturalnych proporcji ciała[10].

Po tych odkryciach talidomid usunięto z listy leków, a jego produkcję wstrzymano. Ustalono, który z enancjomerów ma działanie teratogenne, oraz opracowano syntezę asymetryczną prowadzącą do otrzymania tylko enancjomeru o działaniu leczniczym – niemniej jednak w organizmach żywych związek ten ulega stopniowej racemizacji, zatem nawet podanie czystego enancjomeru o działaniu leczniczym nie jest do końca bezpieczne[11].

Pod koniec lat 90. dowiedziono, że talidomid wykazuje silne działanie immunosupresyjne (zmniejsza więc ryzyko odrzutu przeszczepów), zapobiega niektórym symptomom zaawansowanego AIDS, a także powstrzymuje rozwój niektórych form nowotworów (zwłaszcza raka prostaty). Spowodowało to ponowne wpisanie tej substancji na listę leków (wyłącznie czystego enancjomeru leczniczego), którego podawanie osobom niebędącym w ciąży i nieplanującym w przyszłości potomstwa jest obciążone niewielkim ryzykiem. Sprawa ponownego uruchomienia produkcji preparatu, która nastąpiła w 2001, budzi jednak kontrowersje. Liczne organizacje zrzeszające ofiary talidomidu twierdzą, że nigdy nie można mieć pewności, czy osoby stosujące ten lek nie spłodzą przez przypadek potomstwa w trakcie lub wkrótce po terapii, nawet jeśli tego wcześniej nie planowały. Jednakże takie ryzyko dotyczy wszystkich leków stosowanych w terapii nowotworów.

Mimo tych zastrzeżeń talidomid jest stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego. Z uwagi na to, że również w takim zastosowaniu przejawia sporo działań niepożądanych (np. zmęczenie, polineuropatię, wysypki skórne, zaparcia, zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej)[12], obecnie w fazie badań przedklinicznych znajduje się pochodna talidomidu o znacznie zmniejszonej liczbie działań niekorzystnych o nazwie lenalidomid (Revlimid). Jego stosowanie razem z deksametazonem powoduje remisję częściową u około 90% i całkowitą remisję u 38% chorych na szpiczaka mnogiego. To korzystne działanie wiąże się z mechanizmem działania talidomidu i jego pochodnych, polegającego na stymulacji proliferacji limfocytów T, zwiększaniu produkcji interleukiny 2, interferonu γ oraz zmniejszaniu produkcji TNF-α[13][14].

Oprócz leczenia nowotworów talidomid bywa także stosowany w leczeniu trądu, chociaż nie jest to obecnie zalecane przez Światową Organizację Zdrowia[15]. Dowiedziono także jego skuteczności w redukowaniu świądu w świerzbiączce guzkowej[16].

Embriopatia talidomidowa

edytuj
Osobny artykuł: Embriopatia talidomidowa.

Historia odkrycia teratogennego działania talidomidu

edytuj

Talidomid przeszedł rutynowe badania na toksyczność na zwierzętach, chociaż jak wykazały późniejsze procesy sądowe, nie zostały one przeprowadzone wystarczająco starannie (jednak w zasadzie zgodnie z ówcześnie obowiązującymi normami prawnymi w tym zakresie). Co więcej, testy te były powtarzane przez agencje rządowe wielu krajów, w których talidomid był rejestrowany jako lek, i żaden z tych testów nie stwierdził toksyczności talidomidu. W żadnym z krajów, gdzie talidomid był rejestrowany, nie było wówczas jeszcze obowiązku wykonywania testów na teratogenność na ciężarnych samicach zwierząt.

W 1960 firma Chemie Grünenthal zdecydowała się wejść z tym lekiem na rynek amerykański i w związku z tym zgłosiła formalny wniosek do tamtejszej Agencji Żywności i Leków o jego rejestrację. Firma nie spodziewała się żadnych trudności, gdyż lek ten był już wtedy znany od 10 lat i nigdy do tej pory nie zgłaszano skarg na jego działanie.

Rozpatrzenie wniosku Agencja Żywności i Leków powierzyła świeżo zatrudnionej pracownicy Frances Oldham Kelsey. Tak się akurat złożyło, że w ramach swojej pracy dyplomowej na studiach zajmowała się ona badaniem mutagenności wielu związków chemicznych. Wiedziała ona, że wiele mutagennych związków ma też często uboczne działanie na układ nerwowy. W dokumentacji do zgłoszenia talidomidu zainteresował ją raport lekarzy brytyjskich, którzy opisywali nieliczne przypadki ubocznych efektów neurologicznych talidomidu. Na wszelki wypadek zażądała więc od Chemie Grünenthal dokładnych opisów przeprowadzanych dotychczas testów toksyczności i zorientowała się, że firma nigdy nie zbadała działania mutagennego leku.

Mimo że amerykański przedstawiciel handlowy Chemie Grünenthal zaczął naciskać ją w sprawie przyspieszenia procesu rejestracji, Kelsey oparła się tym naciskom i zażądała od firmy wykonania odnośnych testów. W tym samym czasie na całym świecie zaczęły pojawiać się coraz liczniejsze doniesienia opisujące przypadki porodów dzieci o dotychczas bardzo rzadko spotykanych deformacjach ciała. Kelsey zaczęła gromadzić wszystkie te doniesienia i udowodniła, że ich jedyną cechą wspólną jest to, że podczas ciąży matki tych dzieci zażywały talidomid. Lek nie został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych, a Kelsey stała się amerykańską bohaterką narodową.

W sierpniu 1962 prezydent Stanów Zjednoczonych, John F. Kennedy, przyznał Kelsey President’s Award for Distinguished Federal Civilian Service (prezydencki medal za wybitną służbę cywilną). Cała historia spowodowała, że na całym świecie procedury rejestracji nowych leków zostały drastycznie zaostrzone, aby w przyszłości nigdy nie doszło już do podobnej tragedii[11].

Działania niepożądane

edytuj

Działania niepożądane talidomidu[17][18]:

Bardzo częste (>10%)
senność – ok. 40% przypadków, obrzęki ciała – ok. 60% przypadków, hipotensja (niedociśnienie), przewlekłe bóle głowy, krwiomocz (krew w moczu), artralgia (bóle stawów), mialgia (bóle mięśni), podwyższona bilirubina, neutropenia – ok. 30% przypadków, leukopenia – od 15 do 40% przypadków, limfopenia, zaparcia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezja, dyzestezja.
Częste (1–10%)
zatorowość płucna, wymioty, suchość ust, wypryski na podłożu toksycznym, suchość skóry, wysypka, pokrzywka, gorączka, śródmiąższowe choroby płuc, niewydolność serca, depresja, zapalenie płuc.
Niezbyt częste (0,1–1%)
płytki oddech, duszności choroba Minora.
Rzadkie (0,01–0,1%)
zwiększony apetyt, bradykardia, tachykardia, arytmia, apatia, zakrzepica żył głębokich.
bardzo rzadkie (<0,01%)
małopłytkowość, anemia, niedoczynność tarczycy, spadek libido, dezorientacja, ataki i napady drgawkowe, hipotensja ortostatyczna, choroby zakrzepowo-zatorowe, bronchospazm (skurcz oskrzeli), niedrożność jelit, świąd, rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona), toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), obrzęk twarzy, światłowstręt, zaburzenia miesiączkowania.

Przypisy

edytuj
  1. ↑ a b John C. Reepmeyer, Separation of R- and S-Thalidomide by Reversed-Phase HPLC with β-cyclodextrin in the mobile phase, „Chirality”, 8 (1), 1996, s. 11–17, DOI: 10.1002/(SICI)1520-636X(1996)8:13.0.CO;2-J, ISSN 1520-636X [dostęp 2020-12-29] (ang.).
  2. ↑ John C. Reepmeyer i inni, Characterization and crystal structure of two polymorphic forms of racemic thalidomide, „Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2” (9), 1994, s. 2063, DOI: 10.1039/p29940002063, ISSN 0300-9580 [dostęp 2020-12-29] (ang.).
  3. ↑ P. Skowronek, J. Gawroński, Absolute configuration of α-phthalimido carboxylic acid derivatives from circular dichroism spectra, „Tetrahedron: Asymmetry”, 10 (23), 1999, s. 4585–4590, DOI: 10.1016/S0957-4166(99)00521-2 [dostęp 2020-12-29] (ang.).
  4. ↑ Yuichi Ando, Eiichi Fuse, William D. Figg, Thalidomide metabolism by the CYP2C subfamily, „Clinical Cancer Research”, 8 (6), 2002, s. 1964–1973, PMID: 12060642 (ang.).
  5. ↑ Gottfried Blaschke, Horst-Peter Kraft, Hildegunde Markgraf, Chromatographische Racemattrennungen, X. Racemattrennung des Thalidomids und anderer Glutarimid-Derivate, „Chemische Berichte”, 113 (6), 1980, s. 2318–2322, DOI: 10.1002/cber.19801130626 (niem.).
  6. ↑ a b Ernst Mutschler, Farmakologia i toksykologia, Wrocław: MedPharm Polska, 2010, s. 102, 214–215, 952, ISBN 978-83-60466-81-0.
  7. ↑ Atsushi Shoji i inni, Modified DNA aptamer that binds the (R)-isomer of a thalidomide derivative with high enantioselectivity, „Journal of the American Chemical Society”, 129 (5), 2007, s. 1456–1464, DOI: 10.1021/ja067098n, PMID: 17263432.
  8. ↑ H.P. Koch, M.J. Czejka, Evidence for the intercalation of thalidomide into DNA: clue to the molecular mechanism of thalidomide teratogenicity?, „Zeitschrift Fur Naturforschung. C”, 41 (11-12), 1986, s. 1057–1061, DOI: 10.1515/znc-1986-11-1218, PMID: 2953123 (ang.).
  9. ↑ Takumi Ito i inni, Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity, „Science”, 327 (5971), 2010, s. 1345–1350, DOI: 10.1126/science.1177319, PMID: 20223979 (ang.).
  10. ↑ S. Rajangam, Birth defects – A review, „Perinatology”, 8 (6), 2006, s. 291–300.
  11. ↑ a b Frances Oldham Kelsey, FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History, „FDA Consumer Magazine”, 2001 [zarchiwizowane z adresu 2009-01-18] (ang.).
  12. ↑ P.S. Haas i inni, Thalidomide in consecutive multiple myeloma patients: single-center analysis on practical aspects, efficacy, side effects and prognostic factors with lower thalidomide doses, „European Journal of Haematology”, 80 (4), 2008, s. 303–309, DOI: 10.1111/j.1600-0609.2007.01022.x, PMID: 18182082 (ang.).
  13. ↑ Małgorzata Rokicka-Piotrowicz, Talidomid w leczeniu szpiczaka mnogiego, „Współczesna Onkologia”, 5 (4), 2001, s. 161-164 [dostęp 2020-12-29].
  14. ↑ Andrzej Hellmann i inni, Talidomid w monoterapii oraz w połączeniu z deksametazonem u chorych z oporną postacią szpiczaka mnogiego, „Współczesna Onkologia”, 5 (6), 2001, s. 273–277 [dostęp 2020-12-29].
  15. ↑ Use of thalidomide in leprosy [online], WHO [dostęp 2019-04-02] (ang.).
  16. ↑ Stefania Jabłońska: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2016, s. 187-188. ISBN 978-83-200-4707-3.
  17. ↑ Thalomid - thalidomide capsule [online], dailymed.nlm.nih.gov, 19 września 2019 [dostęp 2020-12-29].
  18. ↑ Thalidomide Celgene 50 mg Hard Capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC) [online], www.medicines.org.uk [dostęp 2020-12-29].

  Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Źródło: „https://pl.wiki.x.io/w/index.php?title=Talidomid&oldid=67538808”