Ewerolimus

Everolimus
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroksy-12-((1R)-2-((1S,3R,4R)-4-(2-hydroksyetoksy)-3-metoksycykloheksylo)-1-metyloetylo)-19,30-dimetoksy- 15,17,21,23,29,35-heksametylo-11,36-diokso-4-azatricyklo(30.3.1.0(4,9))heksatriakonta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20-pentaon
	Inne nazwy i oznaczenia
	40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, everolimus, RAD-001
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C53H83NO14
Masa molowa	958,22 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	159351-69-6
PubChem	6442177
DrugBank	DB01590
SMILES
	CC1CCC2CC(C(=CC=CC=CC(CC(C(=O)C(C(C(=CC(C(=O)CC(OC(=O)C3CCCCN3C(=O)C(=O)C1(O2)O)C(C)CC4CCC(C(C4)OC)OCCO)C)C)O)OC)C)C)C)OC
InChI
	InChI=1S/C53H83NO14/c1-32-16-12-11-13-17-33(2)44(63-8)30-40-21-19-38(7)53(62,68-40)50(59)51(60)54-23-15-14-18-41(54)52(61)67-45(35(4)28-39-20-22-43(66-25-24-55)46(29-39)64-9)31-42(56)34(3)27-37(6)48(58)49(65-10)47(57)36(5)26-32/h11-13,16-17,27,32,34-36,38-41,43-46,48-49,55,58,62H,14-15,18-26,28-31H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,33-17+,37-27+/t32-,34-,35-,36-,38-,39+,40+,41+,43-,44+,45+,46-,48-,49+,53-/m1/s1
	InChIKey
	HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N
Właściwości
logP	4,0
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
Niebezpieczeństwo
Zwroty H	H372, H412
Zwroty P	P273, P314
	Europejskie oznakowanie substancji
	oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
	Toksyczny; (T)
Zwroty R	R48/25
Zwroty S	S45
Dawka śmiertelna	LD50 >2 g/kg (szczur, doustnie)
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	L01EG02 L04AH02
Farmakokinetyka
Działanie	immunosupresyjne
Biodostępność	90% (doustnie)
Wydalanie	80% z kałem, 5% z moczem
	Multimedia w Wikimedia Commons

Ewerolimus, RAD-001 – syntetyczny organiczny związek chemiczny, pochodna sirolimusu (rapamycyny) o podobnym działaniu, opierającym się na inhibicji kinazy mTOR. Ewerolimus znajduje zastosowanie w transplantologii jako lek immunosupresyjny stosowany w zapobieganiu odrzucania przeszczepu. Stosowany jest również w onkologii.

Mechanizm działania

Ewerolimus jest inhibitorem sygnału proliferacji, co oznacza, że prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G₁ cyklu komórkowego. Działając na limfocyty prowadzi do zahamowania ich proliferacji i ekspansji klonalnej. Na poziomie komórki mechanizm działania opiera się na inhibicji białka kinazy mTOR (FRAP), mającego wpływ na procesy wzrostu i proliferacji komórek. Ewerolimus, podobnie jak sirolimus, wiąże się z białkiem FRAP-12 tworząc kompleks hamujący kinazę mTOR. Ewerolimus działa na proliferację komórek stymulowaną czynnikami wzrostu, w tym miocytów gładkich ściany naczyń krwionośnych.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym T_max wynosi 1-2 godziny, a dostępność biologiczna oceniana jest na około 90%^[1]. Pokarm wpływa na wchłanianie leku. Ewerolimus jest metabolizowany na drodze monohydroksylacji i O-dealkilacji, a powstałe metabolity przypuszczalnie nie posiadają aktywności biologicznej^[1]. Metabolity wydalane są głównie z kałem i, w mniejszym stopniu, z moczem.

Wskazania

Badania wykazały skuteczność leku w zapobieganiu przewlekłej waskulopatii po przeszczepie serca^[2]. Stosowany jest również w stentach naczyniowych^[3]. Ewerolimus w porównaniu z sirolimusem ma większą biodostępność i krótszy okres półtrwania; działa synergistycznie z cyklosporyną A, co pozwala na zmniejszenie dawki CsA przy zachowanej skuteczności w zapobieganiu ostremu odrzucaniu przeszczepu nerki^[4].

W 2012 roku ewerolimus został zarejestrowany do leczenia zaawansowanego hormonozależnego HER2- raka piersi, u kobiet po menopauzie. Badanie kliniczne BOLERO-2, w oparciu o które lek został dopuszczony do obrotu wykazało, że leczenie preparatem ewerolimus w połączeniu z eksemestanem ponad dwukrotnie wydłużyło czas wolny od progresji w porównaniu do eksemestanu stosowanego w monoterapii^[5]. Do innych wskazań onkologicznych należą nieoperacyjne lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne trzustki oraz zaawansowany rak nerkowokomórkowy, jeżeli postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF^[6].

Interakcje z innymi lekami i pokarmami

Proces wchłaniania i wydalania ewerolimusu może ulec zaburzeniu przez leki wpływające na CYP3A4 lub glikoproteinę P. Nie należy równolegle podawać silnie działających inhibitorów lub induktorów CYP3A4. Cyklosporyna zwiększa istotnie dostępność biologiczną leku, dlatego zmiany dawkowania cyklosporyny wymagają korekty dawkowania ewerolimusu. Ryfampicyna przyspiesza wydalanie leku i nie zaleca się jej jednoczesnego stosowania z ewerolimusem. Nie stwierdzono interakcji z atorwastatyną i prawastatyną^[7]. Ponieważ grejpfruty i sok grejpfrutowy wpływają na aktywność CYP3A4, nie należy ich spożywać w trakcie stosowania leku.

Działania niepożądane

Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi są:

Częstymi działaniami niepożądanymi są:

zakażenia wirusowe
zakażenia bakteryjne
zakażenia grzybicze
posocznica
małopłytkowość
niedokrwistość
koagulopatia
zespół hemolityczno-mocznicowy
hipertriglicerydemia
nadciśnienie tętnicze
torbiel limfatyczna u chorych po przeszczepieniu nerki
zakrzepy żylne z zatorami
zapalenie płuc
ból brzucha
biegunka
nudności
wymioty
trądzik
powikłania ran chirurgicznych
zakażenia układu moczowego
obrzęk
ból^[1].

Zobacz też

temsirolimus – inny analog sirolimusu

Przypisy

↑ ^a ^b ^c Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006 Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2006, ISBN 83-7430-060-4.
↑ Howard J.H.J. Eisen Howard J.H.J. i inni, Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients, „The New England Journal of Medicine”, 349 (9), 2003, s. 847–858, DOI: 10.1056/NEJMoa022171, ISSN 1533-4406, PMID: 12944570 [dostęp 2021-01-10] (ang.).
↑ AnkurA. Kalra AnkurA. i inni, New-Generation Coronary Stents: Current Data and Future Directions, „Current Atherosclerosis Reports”, 19 (3), 2017, s. 14, DOI: 10.1007/s11883-017-0654-1, ISSN 1534-6242, PMID: 28220461 [dostęp 2021-01-10] (ang.).
↑ StefanS. Vitko StefanS. i inni, Everolimus with optimized cyclosporine dosing in renal transplant recipients: 6-month safety and efficacy results of two randomized studies, „American Journal of Transplantation: Official Journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons”, 4 (4), 2004, s. 626–635, DOI: 10.1111/j.1600-6143.2004.00389.x, ISSN 1600-6135, PMID: 15023156 [dostęp 2021-01-10] (ang.).
↑ Ewerolimus w leczeniu rozsianego raka piersi już w USA i Europie. www.alivia.org.pl. [dostęp 2015-06-08]. [zarchiwizowane z tego adresu (2015-06-16)].
↑ Afinitor - Charakterystyka produktu leczniczego. www.ema.europa.eu. [dostęp 2015-06-08].
↑ John M.J.M. Kovarik John M.J.M. i inni, Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments of HMG-CoA reductase inhibitors when coadministered with everolimus, „Journal of Clinical Pharmacology”, 42 (2), 2002, s. 222–228, DOI: 10.1177/00912700222011148, ISSN 0091-2700, PMID: 11831546 [dostęp 2021-01-10] (ang.).

Bibliografia

Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006. ISBN 83-7430-060-4.

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[indeks-1] Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006 Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2006, ISBN 83-7430-060-4.

[2] Howard J.H.J. Eisen Howard J.H.J. i inni, Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients, „The New England Journal of Medicine”, 349 (9), 2003, s. 847–858, DOI: 10.1056/NEJMoa022171, ISSN 1533-4406, PMID: 12944570 [dostęp 2021-01-10] (ang.).

[kalra-3] AnkurA. Kalra AnkurA. i inni, New-Generation Coronary Stents: Current Data and Future Directions, „Current Atherosclerosis Reports”, 19 (3), 2017, s. 14, DOI: 10.1007/s11883-017-0654-1, ISSN 1534-6242, PMID: 28220461 [dostęp 2021-01-10] (ang.).

[4] StefanS. Vitko StefanS. i inni, Everolimus with optimized cyclosporine dosing in renal transplant recipients: 6-month safety and efficacy results of two randomized studies, „American Journal of Transplantation: Official Journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons”, 4 (4), 2004, s. 626–635, DOI: 10.1111/j.1600-6143.2004.00389.x, ISSN 1600-6135, PMID: 15023156 [dostęp 2021-01-10] (ang.).

[5] Ewerolimus w leczeniu rozsianego raka piersi już w USA i Europie. www.alivia.org.pl. [dostęp 2015-06-08]. [zarchiwizowane z tego adresu (2015-06-16)].

[6] Afinitor - Charakterystyka produktu leczniczego. www.ema.europa.eu. [dostęp 2015-06-08].

[7] John M.J.M. Kovarik John M.J.M. i inni, Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments of HMG-CoA reductase inhibitors when coadministered with everolimus, „Journal of Clinical Pharmacology”, 42 (2), 2002, s. 222–228, DOI: 10.1177/00912700222011148, ISSN 0091-2700, PMID: 11831546 [dostęp 2021-01-10] (ang.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]