Wikipedia

BRCA1

BRCA1 – ludzki gen supresorowy znajdujący się na długim ramieniu 17 chromosomu w locus 17q21[1]. Jest to bardzo duży gen – obejmuje 80 kpz DNA i zawiera 24 eksony. Jego mRNA ma 7,8 kpz. Białko BRCA1 składa się z 1863 aminokwasów[2]. Białko BRCA1, podobnie jak białko BRCA2, bierze udział w mechanizmie naprawy uszkodzonego DNA.

Lokalizacja genu BRCA1 zaznaczona na zielono

Budowa i funkcja białka BRCA1

edytuj
 
Schemat budowy polipeptydu białka BRCA1 i miejsc wiązania innych białek. Zaznaczono także reszty aminokwasowe BRCA1 fosforylowane przez kinazy[3]

Białko BRCA1 zawiera dwa godne uwagi typy domen białkowych: palec RING przy N-końcu i dwie domeny BRCT na C-końcu. Palec RING jest domeną zawierającą jon cynku wiążącą białko BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein), które to białko, podobnie jak BRCA1, też zawiera N-końcową domenę RING i dwie C-końcowe domeny BRCT. Interakcję BRCA1–BARD1 znoszą mutacje w domenie RING białka BRCA1, predysponujące do nowotworów. Prawdopodobnie supresja nowotworów jest zależna od heteromerycznego kompleksu BRCA1-BARD1[4]. Domena RING białka BRCA1 wchodzi także w interakcję z białkiem BAP1 (BRCA1-associated protein 1), C-końcową hydrolazą ubikwityny. Domeny BRCT białka BRCA1 mogą aktywować transkrypcję i są często spotykane w białkach zaangażowanych w procesy naprawy DNA i regulacji cyklu komórkowego[5][6].

Białko BRCA1 jest zlokalizowane w jądrze komórkowym[7][8] i podlega ekspresji w różnorodnych rodzajach tkanek w rozwijających się mysich zarodkach, szczególnie w proliferujących i różniących się komórkach[9][10].

Ekspresja genu BRCA1 zmienia się w zależności od fazy cyklu komórkowego; szczyt przypada na późną fazę G1 i fazę S[11][12][13]. Aczkolwiek myszy BRCA1+/− rozwijają się prawidłowo i są płodne, całkowita utrata ekspresji BRCA1 skutkuje śmiercią zarodka przed 7,5 dniem embriogenezy (E7.5)[14][15][16]. Mysie zarodki BRCA1−/− wykazują również wczesne (około E7.5) zahamowanie proliferacji komórek, któremu towarzyszy ekspresja cyklino-zależnego inhibitora kinaz p21[15][17], co sugeruje istotną rolę białka BRCA1 w regulacji proliferacji komórek. Hipotezę tę potwierdzają obserwacje, że mutacje w genie BRCA1 w komórkach nabłonka gruczołów sutkowych prowadzą do zaburzenia morfogenezy przewodów i apoptozy[18]. Apoptoza komórek BRCA1−/− może być wynikiem przerwania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, który jest czasowym zatrzymaniem progresji komórek przez fazy G1, S, G2 lub M umożliwiającym naprawę uszkodzonego DNA komórek przed replikacją DNA lub podziałem komórki. Komórki posiadające izoformę genu BRCA1 pozbawioną egzonu 11 są zatrzymywane w punkcie kontrolnym G2[19]. W niektórych spośród tych komórek dochodzi do amplifikacji funkcjonalnych centrosomów (miejsc inicjacji tworzenia wrzeciona podziałowego)[19], przez co dochodzi do aneuploidii, charakterystycznej dla komórek wielu typów nowotworów. Chociaż funkcja BRCA1 w amplifikacji centrosomów nie jest wyjaśniona, stwierdzono, że hiperfosforylowane białko BRCA1 wchodzi podczas mejozy w interakcję z γ-tubuliną, składową centrosomów[20]. Ponadto, nadmierna ekspresja BRCA1 dzikiego typu indukuje in vitro zatrzymanie komórek w fazie G1–S[5], podczas gdy ekspresja zmutowanego BRCA1 osłabia kontrolę w punkcie kontrolnym fazy G2/M[21].

Mutacje w genie BRCA1

edytuj

Mutacje genu BRCA1 są spotykane często. Przypuszcza się, że jest to związane z efektem założyciela, czego potwierdzeniem jest wysoka częstość mutacji w populacjach jednorodnych etnicznie, a co jest z tym związane, bardziej homogennych genetycznie. Populacją taką jest między innymi populacja polska[22]. Mutacje genu mogą wystąpić w każdym jego miejscu, ale obserwuje się zdecydowanie większą częstość zaledwie kilku mutacji. W Polsce są to mutacje c.5382insC, c.C61G i c.4153delA, stanowiące 91% wszystkich mutacji genu[22].

Kobiety, które odziedziczyły uszkodzoną kopię tego genu, mają zwiększone prawdopodobieństwo zachorowania na raka sutka oraz raka jajnika. Ponadto zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka jajowodu, otrzewnej, okrężnicy i prostaty (w przypadku występowania mutacji BRCA1 u mężczyzn).

U nosicielek mutacji genu BRCA1 obserwuje się 50–80% ryzyko wystąpienia raka piersi i około 40% ryzyko raka jajnika. Średnia zachorowania na raka sutka w przypadku nosicielstwa mutacji BRCA1 to około 40 lat. Prawdopodobnie rodzaj i lokalizacja mutacji wpływa na wielkość ryzyka rozwoju nowotworu.

Mutacje BRCA1 predysponują do raka sutka rdzeniastego, o niskiej ekspresji receptora estrogenowego. W wieloośrodkowym, retrospektywnym badaniu z randomizacją na dużej grupie pacjentek z rakiem sutka wykazano protekcyjny efekt tamoksifenu na wystąpienie raka drugiej piersi. Redukcja zachorowań wynosiła około 50%[23].

Wykazano również nieskuteczność terapii neoadiuwantowej u pacjentek z rakiem sutka będących nosicielkami mutacji BRCA1 z zastosowaniem taksanów (docetakselu, paklitakselu). Są natomiast doniesienia o skuteczności cisplatyny w przypadku raka sutka z mutacją BRCA1. Prawdopodobnie obydwa allele BRCA1 są potrzebne do klinicznej odpowiedzi na leczenie truciznami wrzeciona podziałowego[24].

Osobny artykuł: Dziedziczny rak piersi i jajnika.

Przypisy

edytuj
  1. ↑ Y. Miki i inni, A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1, „Science”, 266 (5182), 1994, s. 66–71, DOI: 10.1126/science.7545954, PMID: 7545954.
  2. ↑ J.S. Chamberlain i inni, BRCA1 maps proximal to D17S579 on chromosome 17q21 by genetic analysis, „American Journal of Human Genetics”, 52 (4), 1993, s. 792–798, PMID: 8460646, PMCID: PMC1682065.
  3. ↑ J.S. Lee, J.H. Chung, Diverse functions of BRCA1 in the DNA damage response, „Expert Reviews in Molecular Medicine”, 2001, 2001, s. 1–11, DOI: 10.1017/S1462399401003131, PMID: 14987363.
  4. ↑ L.C. Wu i inni, Identification of a RING protein that can interact in vivo with the BRCA1 gene product, „Nature Genetics”, 14 (4), 1996, s. 430–440, DOI: 10.1038/ng1296-430, PMID: 8944023.
  5. ↑ a b K. Somasundaram i inni, Arrest of the cell cycle by the tumour-suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitor p21WAF1/CiP1, „Nature”, 389 (6647), 1997, s. 187–190, DOI: 10.1038/38291, PMID: 9296497.
  6. ↑ A.N. Monteiro, A. August, H. Hanafusa, Evidence for a transcriptional activation function of BRCA1 C-terminal region, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 93 (24), 1996, s. 13595–13599, DOI: 10.1073/pnas.93.24.13595, PMID: 8942979, PMCID: PMC19361.
  7. ↑ J.E. Thomas i inni, Subcellular localization and analysis of apparent 180-kDa and 220-kDa proteins of the breast cancer susceptibility gene, BRCA1, „Journal of Biological Chemistry”, 271 (45), 1996, s. 28630–28635, DOI: 10.1074/jbc.271.45.28630, PMID: 8910495.
  8. ↑ Y. Chen i inni, BRCA1 is a 220-kDa nuclear phosphoprotein that is expressed and phosphorylated in a cell cycle-dependent manner, „Cancer Research”, 56 (14), 1996, s. 3168–3172, PMID: 8764100.
  9. ↑ T.F. Lane i inni, Expression of Brca1 is associated with terminal differentiation of ectodermally and mesodermally derived tissues in mice, „Genes & Development”, 9 (21), 1995, s. 2712–2722, DOI: 10.1101/gad.9.21.2712, PMID: 7590247.
  10. ↑ S.T. Marquis i inni, The developmental pattern of Brca1 expression implies a role in differentiation of the breast and other tissues, „Nature Genetics”, 11 (1), 1995, s. 17–26, DOI: 10.1038/ng0995-17, PMID: 7550308.
  11. ↑ J.M. Gudas i inni, Hormone-dependent regulation of BRCA1 in human breast cancer cells, „Cancer Research”, 55 (20), 1995, s. 4561–4565, DOI: 10.1038/ng0995-17, ISSN 0008-5472, PMID: 7553629 [dostęp 2019-02-10].
  12. ↑ J.M. Gudas i inni, Cell cycle regulation of BRCA1 messenger RNA in human breast epithelial cells, „Cell Growth & Differentiation”, 7 (6), 1996, s. 717–723, PMID: 8780885.
  13. ↑ J.P. Vaughn i inni, BRCA1 expression is induced before DNA synthesis in both normal and tumor-derived breast cells, „Cell Growth & Differentiation”, 7 (6), 1996, s. 711–715, PMID: 8780884.
  14. ↑ C.Y. Liu i inni, Inactivation of the mouse Brca1 gene leads to failure in the morphogenesis of the egg cylinder in early postimplantation development, „Genes & Development”, 10 (14), 1996, s. 1835–1843, DOI: 10.1101/gad.10.14.1835, PMID: 8698242.
  15. ↑ a b R. Hakem i inni, The tumor suppressor gene Brca1 is required for embryonic cellular proliferation in the mouse, „Cell”, 85 (7), 1996, s. 1009–1023, DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81302-1, ISSN 0092-8674, PMID: 8674108 [dostęp 2019-02-10].
  16. ↑ L.C. Gowen i inni, Brca1 deficiency results in early embryonic lethality characterized by neuroepithelial abnormalities, „Nature Genetics”, 12 (2), 1996, s. 191–194, DOI: 10.1038/ng0296-191, PMID: 8563759.
  17. ↑ R. Hakem i inni, Partial rescue of Brca1 (5-6) early embryonic lethality by p53 or p21 null mutation, „Nature Genetics”, 16 (3), 1997, s. 298–302, DOI: 10.1038/ng0797-298, PMID: 9207798.
  18. ↑ X. Xu i inni, Conditional mutation of Brca1 in mammary epithelial cells results in blunted ductal morphogenesis and tumour formation, „Nature Genetics”, 22 (1), 1999, s. 37–43, DOI: 10.1038/8743, PMID: 10319859.
  19. ↑ a b X. Xu i inni, Centrosome amplification and a defective G2-M cell cycle checkpoint induce genetic instability in BRCA1 exon 11 isoform-deficient cells, „Molecular Cell”, 3 (3), 1999, s. 389–395, DOI: 10.1016/S1097-2765(00)80466-9, PMID: 10198641.
  20. ↑ L.C. Hsu, R.L. White, BRCA1 is associated with the centrosome during mitosis, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 95 (22), 1998, s. 12983–12988, DOI: 10.1073/pnas.95.22.12983, PMID: 9789027, PMCID: PMC23679.
  21. ↑ J.S. Larson, J.L. Tonkinson, M.T. Lai, A BRCA1 mutant alters G2-M cell cycle control in human mammary epithelial cells, „Cancer Research”, 57 (16), 1997, s. 3351–3355, ISSN 0008-5472, PMID: 9269994 [dostęp 2019-02-10].
  22. ↑ a b Bohdan Górski i inni, A high proportion of founder BRCA1 mutations in Polish breast cancer families, „International Journal of Cancer”, 110 (5), 2004, s. 683–686, DOI: 10.1002/ijc.20162, PMID: 15146557.
  23. ↑ S.A. Narod i inni, Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group, „The Lancet”, 356 (9245), 2000, s. 1876–1881, DOI: 10.1016/S0140-6736(00)03258-X, PMID: 11130383.
  24. ↑ T. Byrski i inni, Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers, „Breast Cancer Research and Treatment”, 108 (2), 2008, s. 289–296, DOI: 10.1007/s10549-007-9600-1, PMID: 17492376.

Bibliografia

edytuj

Linki zewnętrzne

edytuj

  Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Źródło: „https://pl.wiki.x.io/w/index.php?title=BRCA1&oldid=75080241”