Aprepitant

Aprepitant
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	5-{[(2S,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]etoksy]-3-(4-fluorofenylo)morfolin-4-ylo]metylo}-2,3-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-on
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C23H21F7N4O3
Masa molowa	534,43 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	170729-80-3
PubChem	135413536
DrugBank	DB00673
SMILES
	CC(C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)OC2C(N(CCO2)CC3=NC(=O)NN3)C4=CC=C(C=C4)F
InChI
	InChI=1S/C23H21F7N4O3/c1-12(14-8-15(22(25,26)27)10-16(9-14)23(28,29)30)37-20-19(13-2-4-17(24)5-3-13)34(6-7-36-20)11-18-31-21(35)33-32-18/h2-5,8-10,12,19-20H,6-7,11H2,1H3,(H2,31,32,33,35)/t12-,19+,20-/m1/s1
	InChIKey
	ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność w wodzie
	praktycznie nierozpuszczalny
logP	4,5
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji; według kryteriów GHS są niedostępne.
	Podobne związki
Pochodne	fosaprepitant
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	A04 AD12
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwwymiotne
Biodostępność	59−67%
Okres półtrwania	9−13 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	>95%
Wydalanie	z moczem i kałem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
Objętość dystrybucji	70 l
	Multimedia w Wikimedia Commons

Aprepitant – organiczny związek chemiczny, lek przeciwwymiotny stosowany w celu przeciwdziałania wymiotom i nudnościom w przebiegu chemioterapii nowotworowej.

Mechanizm działania

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK₁) substancji P.

Wskazania do zastosowania

Lek jest stosowany w zapobieganiu występowania wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom w przebiegu chemioterapii przeciwnowotworowej u osób dorosłych, z zastosowaniem cisplatyny – leku o największym potencjale emetogennym wśród chemioterapeutyków^[2] oraz u osób przyjmujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów. W badaniach klinicznych w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem skutecznie likwidował nudności i wymioty wczesne i późne^[2].

Sugeruje się, że aprepitant może mieć również znaczenie w leczeniu depresji^[2]^[3]

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na aprepitant
jednoczesne przyjmowanie preparatów zawierających pimozyd, terfenadynę, astemizol lub cyzapryd.

Środki ostrożności

Nie stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności),
Zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby,
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca
Jedyny preparat zarejestrowany w Polsce^[4] zawiera sacharozę – nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy
Aprepitantu nie stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne oraz nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Nie jest znany wpływ aprepitantu na rozwój ciąży, płodu oraz nie wiadomo czy przenika on do mleka kobiecego.

Interakcje lekowe

Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem układu CYP3A4, a także induktorem CYP2C9. Podczas jego stosowania może dochodzić do znacznego zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten układ. Należy szczególnie zwrócić uwagę na substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, tj. cyklosporynę, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl czy chinidyna, a także zachować ostrożność w skojarzeniu z irynotekanem lub pochodnymi alkaloidów sporyszu (ryzyko nasilenia działania toksycznego). Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania aprepitantu z takimi inhibitorami CYP3A4 jak klarytromycyna, rytonawir, ketokonazol, telitromycyna, nefazodon czy inhibitory proteazy, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Przeciwnie, przy podawaniu aprepitantu z induktorami CYP3A4 takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy fenobarbital może dojść do zmniejszenia skuteczności działania aprepitantu poprzez obniżenie stężenia leku w osoczu. Po zakończeniu leczenia następuje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukoronidacja.

Lek podczas stosowania i w ciągu 28 dni może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego podczas stosowania aprepitantu i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowe lub alternatywne metody antykoncepcji.

W czasie leczenia aprepitantem i warfaryną obserwuje się skrócenie czasu protrombinowego – należy ściśle monitorwać INR w czasie leczenia, a także przez 2 tygodnie po każdorazowej 3-dniowej terapii.

Działania niepożądane

Odnotowano działania niepożądane występujące często lub niezbyt często takie jak:

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT i fosfataza zasadowa)
ból i zawroty głowy, ból brzucha, bóle mięśni
zaparcie, biegunka, niestrawność, czkawka, jadłowstręt, zaburzenia smaku, nudności, wymioty, wzdęcie
osłabienie i uczucie zmęczenia, spadek lub wzrost masy ciała, letarg, senność
hiperglikemia
mikrohematuria
hiponatremia
neutropenia
bradykardia, kołatanie serca, zaburzenia sercowo-naczyniowe
niedokrwistość
koszmary senne
zapalenie spojówek, gardła, jelita cienkiego i okrężnicy, jamy ustnej
szum w uszach
kichanie, kaszel, podrażnienie gardła, suchość jamy ustnej
perforujący wrzód dwunastnicy, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy
wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz, nadmierne pragnienie
wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd
zakażenia drożdżakowe i infekcje gronkowcowe
obrzęk, dreszcze, zaburzenia chodu
dezorientacja, euforia, lęk

Dawkowanie

Substancja przyjmowana doustnie, stosowana w leczeniu skojarzonym z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT₃.
Zalecana dawka to 125 mg, raz na dobę, podana na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w pierwszej dobie oraz dawka 80 mg, raz na dobę podana w 2. i 3. dobie.

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Preparaty

Dostępne w Polsce^[4]:

Emend – Merck Sharp & Dohme – kapsułki twarde 80 mg; 1 lub 2 szt.
Emend – Merck Sharp & Dohme – kapsułki twarde 125 mg; 1 lub 5 szt.

Synteza chemiczna

Synteza aprepitantu przebiega w czterech etapach^[5]:

Synteza (±)-trans-morfolinolu z p-fluorobenzaldehydu

Pierwszy etap syntezy

Przekształcenie fluorobenzaldehydu do α-aminonitrylu
Hydroliza otrzymanego α-aminonitrylu do amidu za pomocą nadtlenku wodoru w środowisku zasadowym
Cyklizacja amidu w obecności kwasu octowego
Redukcja (±)-morfolinonu do (±)-trans-morfolinolu

Synteza 1-(1-bromoetylo)-3,5-bis-trifluorometylobenzenu z pochodnej acetofenonu

Drugi etap syntezy

Redukcja pochodnej acetofenonu za pomocą metanolowego roztworu borowodorku sodu
Potraktowanie krystalicznego osadu wodnym roztworem bromowodoru

Połączenie otrzymanych związków i wyodrębnienie odpowiedniego izomeru

Trzeci etap syntezy

Połączenie (±)-trans-morfolinolu z 1-(1-bromoetylo)-3,5-bis-trifluorometylobenzenu w obecności węglanu potasu
Hydrogenoliza za pomocą wodoru w mieszaninie węgla z palladem
Krystalizacja z alkoholu izopropylowego
Wyodrębnienie potrzebnego enancjomeru do końcowej syntezy w postaci soli kwasu kamforo-10-sulfonowego

Dalsze przekształcenia otrzymanego izomeru prowadzące do pożądanego produktu

Ostatni etap syntezy

Stereoselektywna redukcja borowodorkiem sodu krystalicznej iminy
Kondensacja z chloroacetamidrazonem
Cyklizacja i otrzymanie produktu końcowego

Przypisy

↑ ^a ^b Aprepitant, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00673 [dostęp 2022-02-07] (ang.).
↑ ^a ^b ^c Wojciech Kostowski, Zbigniew S. Herman: Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 1569. ISBN 83-200-3352-7.
↑ S. Montgomery, M. Keller. Peptide approaches in the treatment of major depression – lack of efficacy of the substance P (NK₁ receptor) antagonist aprepitant. „European Neuropsychopharmacology”. 14 (suplement 3), s. 136–137, 2004-10-01. DOI: 10.1016/S0924-977X(04)80040-3.
↑ ^a ^b Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 31 marca 2011 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. [dostęp 2011-10-07]. (pol.).
↑ C.R. Elati, N. Kolla. A convergent approach to the synthesis of aprepitant: a potent human NK-1 receptor antagonist. „Tetrahedron Letters”. 48 (45), s. 8001–8004, 2007-11-05. DOI: 10.1016/j.tetlet.2007.09.051.

Bibliografia

Pharmindex: kompendium leków. Warszawa: UBM Medica Polska, 2011, s. 1280. ISBN 978-83-62078-02-8.
Mały indeks leków Medycyny Praktycznej. 2008.

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[DrugBank-1] Aprepitant, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00673 [dostęp 2022-02-07] (ang.).

[Kostowski-2] Wojciech Kostowski, Zbigniew S. Herman: Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 1569. ISBN 83-200-3352-7.

[3] S. Montgomery, M. Keller. Peptide approaches in the treatment of major depression – lack of efficacy of the substance P (NK₁ receptor) antagonist aprepitant. „European Neuropsychopharmacology”. 14 (suplement 3), s. 136–137, 2004-10-01. DOI: 10.1016/S0924-977X(04)80040-3.

[Wykaz-4] Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 31 marca 2011 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. [dostęp 2011-10-07]. (pol.).

[5] C.R. Elati, N. Kolla. A convergent approach to the synthesis of aprepitant: a potent human NK-1 receptor antagonist. „Tetrahedron Letters”. 48 (45), s. 8001–8004, 2007-11-05. DOI: 10.1016/j.tetlet.2007.09.051.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]